研究課題

研究事業概要

                                                                                       平成28年2月29日

 所長　　八木橋操六　（やぎはしそうろく）

 

　宇宙の中における人類の健康を願って創設された本研究所では、ヒト、時代は変わってもその理想、設立の趣旨は変わらずに引き継がれています。大学とは異なった、息の長い、そして人々の幸福に還元されるような研究が続けられるよう、地道な努力がそこにあります。ここでは、古くは結核療法のテーマから始まり、現在では脳科学、糖尿病、末梢神経疾患など時代に即した研究が行われています。昨今では、どの研究施設でも、研究方法は分子生物学の進歩や研究機器の発達により、大きく進展しています。最先端をゆく大きな研究所や大学などでは、研究内容を方法論や機器開発に特化したところもあります。また、新しい治療法開発のための細かな細胞内分子機構の解明なども国際的な競争となっています。それらとは異なり、本研究所の研究目的は、患者さんがもつ障害や苦痛の問題を、具体的に解決していこうというものです。そのために、本研究所では、臨床観察からの病因、病態の解明を目指すことが第一の目標となります。それとともに、たとえば動物実験を基礎に臨床医学へと応用を図るトランスレーショナルな研究をも目指しています。現在、わが国は未曽有の高齢化社会にあり、生活習慣病に悩まされる方々が多いのが大きな問題となっています。糖尿病、高血圧、認知症、がんなどにどのように立ちむかうのか、あるいはどのようにともに生きていくか、という問題の解決のために、この研究所の活動が続いています。

 

現在実施中の研究テーマ

  1. 高血圧による末梢神経障害

  2. 末梢神経のねじれの機序解明

  3. 糖尿病での末梢神経障害の機序と臨床病態の解明

  4. 糖尿病での膵ランゲルハンス島の変化

 

1. 高血圧性末梢神経障害：発生機序の解明

　本課題については平成24年度から3年間、日本学術振興会科学研究費（学術研究助成基金、基盤研究C）の助成を受けている（課題番号24591307）。本研究は、オタゴ大学医学部内科、弘前大学医学部分子病態学教室、青森県立中央病院神経内科、愛知学院大学内科などとの共同研究である。

 

【目的】

　近年、高血圧と末梢神経障害の密接な関連が明らかとなっている。しかしながらその基礎的研究はほとんどなされていない。本研究は、高血圧性末梢神経障害の成因を明らかにし、その対策を講じるためのトランスレーショナルリサーチである。

 

　本研究ではモデル動物を使用し以下の点を検討する。まず、（１）血圧上昇による末梢神経障害発症メカニズムの解明と、降圧による末梢神経保護作用について検討する。また、（２）高血圧合併の有無による糖尿病性末梢神経障害の発症・進展・治療の相違についても追究する。

 

【背景】

　我々は高血圧自然発症ラット（SHR)の長期間観察により明らかな末梢神経障害を見出した。28及び44週齡SHRで、神経伝導速度が運動神経、感覚神経ともにコントロール（WKY)に比し、有意の遅延がみられた。病理学的には軸索萎縮、血管壁肥厚、髄鞘内浮腫、神経内鞘浮腫などをSHRにより高度に認めた。しかし、無髄神経線維の変化、更に高血圧の程度・期間との関連、降圧薬による治療効果などについての検討が必要である。

 

　また、高血圧が末梢神経障害を惹起する機序については不明である。我々はSHRの後肢末梢神経に、組織学的に神経束内細小血管に基底膜の肥厚などを認め、高血圧による細小血管障害が高血圧性神経障害の一因となる可能性を示唆した。

 

【研究計画】

　以下の各課題で生理学的機能評価（神経伝導速度、神経血流量、血管内皮細胞機能検査など）、分子病態学的検査（後根神経節および末梢神経のmRNAを発言をリアルタイムPCR法により解析）および病理学的検査（脊髄、後根神経節、末梢神経、腎臓、膵臓の免疫染色、電顕など）を実施する。

 

１）高血圧性末梢神経障害発生機序

　SHR、脳卒中易発症高血圧ラット（SHRSP）、Dahl食塩感受性高血圧ラット（Dahl S）の各モデルにおいて、高血圧の程度・期間と末梢神経障害発症の関連を明らかにする。さらにSHRでは降圧薬（ARB、CCB）投与による末梢神経障害発症予防、発症後の治療効果および末梢神経保護効果について検討する。

 

２）高血圧の糖尿病性末梢神経障害へのインパクト

　ストレプトゾトシン（STZ）による新生児糖尿病を合併したSHR、および高血圧合併Zucker糖尿病ラット（ZSH-1）を、糖尿病合併高血圧モデルとして用い、高血圧非合併糖尿病ラットと、末梢神経障害の発症・進展・程度について比較検討する。さらに、メタボリック症候群モデルについても糖尿病の有無による差異を検討する。

2. その他の末梢神経障害における基礎的研究

・糖尿病性末梢神経障害発症における虚血の関与

・末梢神経虚血・再潅流傷害機序の解明

・末梢神経虚血・再潅流傷害に対するHGF遺伝子治療（防衛医科大学整形外科

　との共同研究）

・末梢神経虚血・再潅流傷害に対する水素療法（防衛医科大学整形外科との共　　

　同研究）

3. 高血圧患者における末梢神経障害の検討

　動物実験において証明された高血圧性末梢神経障害について、臨床における高血圧患者での末梢神経障害の検討。本研究は、英国マンチェスター大学心臓血管研究部門との共同研究である。平成24-25年度には重症高血圧患者約20名について、神経学的、電気生理学的、皮膚生検および角膜焦点顕微鏡を含めて末梢神経障害についての精査を予定している。

4. 高齢者における末梢神経障害

　当財団の付属病因での超高齢者を含む外来・入院患者について、末梢神経障害について検討し、末梢神経の加齢現象についての病態を明らかにする。特に、健康な高齢者と寝たきりの高齢者についての比較、糖尿病・高血圧などの生活習慣病の関与、低タンパク血症の影響などについて検討する。

5. 末梢神経障害研究に対する研究助成

　平成25年度より平成30年度まで、糖尿病など生活習慣病による末梢神経障害の予防・診断・治療に関する優れた研究に対し助成金を交付していた。

６．現在進行中のプロジェクト（令和元年５月）

額田　均（教授）：

 

1.      末梢神経の加齢現象 (日本学術振興会科学研究費基盤C)：α-Klotho遺伝子ノックアウトマウス等を用いて、末梢神経の加齢についての検討。東京都立医学総合研究所との共同研究。

 

2.      高血圧性末梢神経障害 (日本学術振興会科学研究費基盤C)：高血圧自然発症ラットでの末梢神経障害を証明し、その成因、糖尿病合併の影響等についての研究。

 

3.      血管増殖因子の末梢神経障害に対する治療効果の確立：ラット坐骨神経圧挫モデルに対し、basic Fibroblast Growth Factor効果を検討中です。慶応大学、東京歯科大との共同研究。

 

4.      スポーツ医学に於ける全身冷却療法の確立を目指して (日本学術振興会科学研究費基盤C)：運動誘発性筋損傷に対する全身冷却療法の回復促進効果について動物モデルを用いて検討。本研究は(株)前川製作所、国立精神神経センター、立命館大学スポーツ健康科学部との共同研究。本研究は前川製作所より研究助成を受けています。

 

5.      糖尿病ラット神経障害に対する歯髄幹細胞移植療の効果：愛知学院大学内科成瀬桂子(基盤C)との共同研究で、末梢神経の病理について本研究所が行っています。

 

6.         特発性前骨間神経麻痺、特発性後骨間神経麻痺の全国前向き多施設研究：研究代表者は信州大学加藤博之、慶応大学堀内行雄。神経の「くびれ」の病理を本研究所が行っています。 

 

八木橋操六（教授）：

 

1. ２型糖尿病の膵島内神経血管構築異常の解析とその修復の試み（日本学術振興会科学研究費基盤C）

 

2.    光音響イメージングの糖尿病神経障害への臨床応用（防衛医大石原美弥教授科学研究費基盤B）

 

3.       ノバルティス研究助成、2 型糖尿病膵島細胞化生の意義とそれを標的とした新しい糖尿病治療。

 

4.       日本糖尿病学会調査研究委員会、インクレチン治療の糖尿病膵病理に与える影響。

 

5.       2型糖尿病膵島内神経・血管構築の3D解析（申請中）など、糖尿病に関する研究を行っています。

 

越智　健介（研究員）：

 

1．神経内血流量制御に基づいた、難治性末梢神経障害に対する新規治療法の開発

（学術振興会科学研究費基盤C）

 

７. 学会発表：平成22年度（2010年）以降

１．        額田　均：糖尿病性末梢神経障害の成因：IGTの関与を含めて、「シンポジウム：慢性合併症の臨床：神経障害」第44回糖尿病学の進歩、大阪、2010. 3

２．        額田　均：虚血と末梢神経、第46回脊髄・末梢神経・筋疾患懇話会、青森、2010. 8

３．        額田　均：糖尿病性神経障害と虚血・再灌流傷害、｢シンポジウム：糖尿病性神経障害と免疫・炎症｣、第16回糖尿病性神経障害を考える会、東京、2010. 8

４．          土原豊一、額田　均、根本孝一：ラット末梢神経虚血・再灌流傷害モデルにおける感覚障害：治療法の確立に向けて、第21回日本末梢神経学会、仙台、2010. 9

５．          額田　均、馬場正之、Denise McMorran、小笠原　早織、八木橋操六：糖尿病ラット末梢神経の虚血・再灌流傷害に対する形態学的脆弱性とマクロファージ活性化、第21回日本末梢神経学会、仙台、2010. 9

６．          額田　均：高血圧の糖尿病性神経障害へのインパクト、「シンポジウム：糖尿病神経障害の新時代―成因から治療まで」第25回日本糖尿病合併症学会、大津、2010. 10

７．          土原豊一、額田　均、Denise McMorran、根本孝一：ラット末梢神経虚血・再灌流傷害モデルにおける感覚障害に対するHGF治療の効果、第52回日本神経学会、名古屋、2011. 5

８．          額田　均、馬場正之、Denise McMorran、小笠原早織、八木橋操六：STZ-糖尿病神経の神経内鞘マクロファージ活性化と虚血に対する形態学的脆弱性、第54回日本糖尿病学会、札幌、2011.5

９．          Nukada H, Baba M, Ogasawara S, McMorran D, Mizukami H, Yagihashi S: Hypertensive neuropathy and the impact of hypertension on diabetic neuropathy. NeuroDiab Meeting, Porto, Portugal, 2011. 9

１０．   額田　均、馬場正之、小笠原早織、Denise McMorran、八木橋操六：高血圧自然発症ラットにおける末梢神経障害、シンポジウム１「糖尿病性ニューロパチー」第22回日本末梢神経学会、沖縄、2011. 9

１１．   額田　均、馬場正之、小笠原早織、Denise McMorran、八木橋操六：高血圧自然発症ラットにおける末梢神経障害、第34回日本高血圧学会、宇都宮、2011. 10

１２．   額田　均、馬場正之、小笠原早織、Denise McMorran、八木橋操六：高血圧自然発症ラットにおける末梢神経障害、第26回日本糖尿病・肥満動物学会、名古屋、2012. 2

１３．   額田　均、馬場正之、小笠原早織、Denise McMorran、八木橋操六：高血圧性末梢神経障害：SHRでの検討、第53回日本神経学会、東京、2012. 5

１４．   額田　均、馬場正之、小笠原早織、Denise McMorran、八木橋操六：高血圧性末梢神経障害：SHRでの検討、第55回日本糖尿病学会、横浜、2012. 5

１５．   額田　均、馬場正之、小笠原早織、Denise McMorran、八木橋操六：Nerve microangiopathy in SHR. 第23回日本末梢神経学会、博多、2012. 9

１６．   Nukada H, Baba M, Ogasawara S, McMorran D, Mizukami H, Yagihashi S: Microangiopathy in hypertensive neuropathy. NeuroDiab Meeting, Dresden, Germany, 2012. 9

１７．   Nukada H. Vascular factors in diabetic neuropathy with special reference to the impact of hypertension. Symposium ‘Diabetic neuropathy’,  9th Congress of International Diabetes Federation Western Pacific Region, and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes, Kyoto, 2012.11

 

１８．額田　均、馬場正之、小笠原早織、Denise McMorran、八木橋操六：高血圧

　自然発症ラットにおける末梢神経障害、第26回日本糖尿病・肥満動物学会、

　名古屋、2012.2

 

１９．額田　均、馬場正之、小笠原早織、Denise McMorran、八木橋操六：高血圧性末梢神経障害：ＳＨＲでの検討。第53回日本神経学会、東京、2012.5

 

２０．額田　均、馬場正之、小笠原早織、水上浩哉、Denise McMorran、八木橋操六：Nerve microangiopathy in SHR。第23回日本末梢神経学会、福岡、2012.9

 

２１．Nukada H: Vascular factors in diabetic neuropathy with special refereence to the impact of hypertension. Symposium "Diabetic Neuropathy", 9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress and 4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes. Kyoto, 2012.11

 

２２．額田　均：高齢者における糖尿病性閉塞性動脈硬化症の４症例。第4回千葉市糖尿病と合併症・関連疾患を考える会、千葉、2012.12

 

２３．額田　均、馬場正之、小笠原早織、水上浩哉、Denise McMorran、八木橋操六：高血圧性末梢神経障害での細小血管症。第56回日本神経学会、東京、2013.5

 

２４．Nukada H, Pollock M. Cold injury to peripheral nerve. "Cryomedicine 2013", The 40th Annual Meeting of Japan Society for Low Temperature Medicine, Nagoya, 2013.11 (Kopran賞受賞）

 

２５．八木橋操六：糖尿病性神経障害の新しい展開.　第56回日本糖尿病学会学術集会シンポジウム.　熊本、2013.5

 

２６．八木橋操六：糖尿病病理学の進歩.　形態と機能の相関を求めて.　第101回日本病理学会学術集会、特別講演（宿題報告）、札幌、2013.6（日本病理学会賞受賞）

 

２７．堀田亮太郎、船水章央、鈴木千恵子、馬場正之：Wartenberg症候群の浅橈骨神経伝導異常について．第43回日本神経臨床生理学会、高知、2013.11

 

２８．Yajima N,, Wada R, Kimura S, Matsuzaki Y, Chiba D, Ebina Y, Ohkusu K, Yagihashi S. Whipple disease diagnosed with PCR using formalin-fixed paraffin-embedded specimens of the intestinal mucosa. Intern Med 2013; 52: 219-222

 

２９．Sugimoto K, Baba M, Suzuki S, Yagihashi S. The impact of low-dose insulin on peripheral nerve insulin receptor signaling in streptozotocin-induced diabetic rats. PLoS One 2013; 8: e74247

 

３０．Kamata K, Wada R, Yajima N, Sawada M, Wakasa H, Yagihashi S. Primary gastric synovial sarcoma: molecular disgnosis and prediction of prognosis. Clin J Gastroenterol 2013; 6: 303-308

 

３１．八木橋操六、水上浩哉：糖尿病性神経障害の成因研究の進歩。医学のあゆみ　2013;244(2):139-145

 

３２．Nukada H, Pollock M. Cold injury to peripheral nerve. “Cryomedicine 2013”,The 40th Annual Meeting of Japan Society for Low Temperature Medicine, Nagoya, 2013. 11 (Korpan 賞受賞)

 

３３．額田　均、馬場正之、小笠原早織、水上浩哉、Denise McMorran、八木橋操六：糖尿病性末梢神経障害に対する高血圧の影響：高血圧自然発症ラット(SHR)での検討、第55回日本神経学会、博多、2014. 5

 

３４．額田　均、馬場正之、小笠原早織、水上浩哉、Denise McMorran、八木橋操六：糖尿病性末梢神経障害に対する高血圧の影響：高血圧自然発症ラット(SHR)での検討、第57回日本糖尿病学会、大阪、2014. 5

 

３５．Naruse K, Nukada H, Kobayashi Y, Nakamura N, Hata M, Ozawa S, Himeno T, Kamiya H, Nakamura J, Tanaka Y, Matsubaba T: Transplantation of Dental Pulp Stem Cells Improves Sural Nerve Morphology in Long-term Diabetic Polyneuropathy. 75th Scientific Sessions, American Diabetic Association, Boston, USA, 2015. 6

 

３６．小松雅俊、山崎　宏、林　正徳、植村一貴、内山茂晴、池田修一、額田　均、加藤博之：特発性後骨間神経麻痺における“くびれ”の病理像、第25回日本末梢神経学会、京都、2014. 8

 

３７．Nukada H, Baba M, McMorran D, Yagihashi S: Hypertensive neuropathy in spontaneously hypertensive rat. 32nd World Congress of Internal Medicine, Seoul, South Korea, 2014.10

 

３８．額田　均: 糖尿病と不眠症、第8回千葉市糖尿病と合併症・関連疾患を考える会、千葉、2014.11

 

３９．額田　均: 末梢神経と虚血、シンポジウム「末梢神経障害」、第58回日本手外科学会、新宿、2015.4

 

４０．小松雅俊、額田　均、内山茂晴、山崎　宏、加藤博之：特発性後骨間神経麻痺における“くびれ”の病理像、第58回日本手外科学会、新宿、2015.4

 

４１．aruse K, Nukada H, Kobayashi Y, Nakamura N, Hata M, Ozawa S, Himeno T, Kamiya H, Nakamura J, Tanaka Y, Matsubaba T: Transplantation of Dental Pulp Stem Cells Improves Sural Nerve Morphology in Long-term Diabetic Polyneuropathy. 75th Scientific Sessions, American Diabetic Association, Boston, USA, 2015. 6

 

４２．額田　均: 末梢神経と虚血、シンポジウム「末梢神経障害」、第58回日本手外科学会、新宿、2015.4

 

４３．小松雅俊、額田　均、内山茂晴、山崎　宏、加藤博之：特発性後骨間神経麻痺における“くびれ”の病理像、第58回日本手外科学会、新宿、2015.4

 

４４．Hotta R, Nukada H, Yagihashi S: The effects of angiotensin II receptor blocker (ARB) on neuropathy in spontaneopusly hypertensive rats. NeuroDiab 2015, 25th Annual Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD, Elsinore, Denmark, 2015. 9

 

 ４５．額田　均、小松雅俊、内山茂晴、林正徳、山崎宏、 植村一貴、岩川紘子、加藤博之： 特発性後骨間神経麻痺における“くびれ”の病理学的検討、パネルディスカッション4「前・後骨間神経麻痺：集学的アプローチ」、第26回日本末梢神経学会、松本、2015,9

  

４６．堀田亮太郎、額田　均、八木橋操六：高血圧自然発症ラット（SHR）末梢神経障害に対する降圧剤の効果、第26回日本末梢神経学会、松本、2015,9

  

４７．堀田亮太郎、額田　均、八木橋操六：高血圧自然発症ラット（SHR）末梢神経障害に対する降圧剤の効果、第38回日本高血圧学会、愛媛、2015,10

  

４８．安達　祐介、小野　信和、村松　孝彦、下平　祥貴、影山　陽子、安東　敏彦、額田　均、橋詰　直孝：高齢者における血液中アミノ酸のバイオマーカーとしての有用性検討、第74回日本公衆衛生学会、長崎、2015.11

  

４９．Nukada H: Hypothermic neuroprotection in reperfusion nerve injury. 18th World Congress of International Society of Cryosurgery, 42nd Annual Meeting of the Japan Society for Low Temperature Medicine, Kanazawa, Japan, 2015.11   

  

５０．Nukada H, Hotta, R, Kamimura T, Hiraga Y: Whole-body cryotherapy in rat. The 43rd Annual Meeting of Japan Society for Low Temperature Medicine “Cryomedicine 2016”, Tokyo

 

５１．Nukada H, Hotta R, Baba M, Ogasawara S, Yagihashi S: Adjuvant effects of diabetes on hypertensive neuropathy in spontaneousiy hypertensive rats. The 9th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes, Nagoya, japan, 2017,5

 

５２．堀田亮太郎、額田　均、八木橋操六、馬場正之：高血圧性末梢神経障害に対する糖尿病の影響：高血圧自然発症ラット（SHR)での検討、第４０回日本高血圧学会、　松山、2017,10

 

５３．Yagihashi S, Hotta R, Nukada H, Murakoshi D, Irisawa K, Azuma R, Mizukami H,Ishihara  M.   Application  of  photoacoustic  imaging  to  clinical  evaluation  of  diabetic polyneuropaty. 78th Annual Meeting of American Diabetes Associationn, Orlando, Florida, USA, June 22-26, 2018

 

５４．Yagihashi  S,  Mizukami  H,  Osonoi  S,  Ogasawara  S,  Abe M.  Glucosamine-induced neuropathy  in mice: a  new model for experimental diabetic neuropathy. 28th Annual Meeting  of Diabetic Neuropathy Study Group of the Europian Association for the Study of Diabetes. Sept 4-7,2018, Rome,Italy 

 

５５． 額田　均，堀田亮太郎、神村　岳：Whole-body cryotherapy and serum CK in rat,  第45回日本低温医学会、千葉、2018,8

 

５６．額田　均、堀田亮太郎、神村　岳：実験的全身冷却療法、第73回日本体力医学会,福井,2018,９

 

５７．加藤博之、林　正徳、小松雅俊、内山茂春、越智健介、額田　均：特発性前・後骨間神経麻痺に対する外科的治療アプローチ。シンポジウム　「神経痛性筋萎縮症」第29回日本末梢神経学会、下関、2018,9　　

８. 刊行論文：平成22年度（2010年）以降

１． 額田　均：糖尿病性末梢神経障害の成因：IGTの関与を含めて、日本糖

    尿病学会編糖尿病学の進歩 2010, 第44集,診断と治療社,2010 p228-33

２．  Yagihashi S, Mizukami H, Ogasawara S, Yamagishi S, Nukada H, Kato N, Hibi C, Chung S, Chung S. The role of the polyol pathway in acute kidney injury caused by hindlimb ischaemia in mice. J Pathol 2010;220:530-41

３．   額田　均：多巣性運動ニューロパチー、今日の治療指針 2010、p 808

４．    Nukada H, McMorran PD, Baba M, Ogasawara S, Yagihashi S: Increased susceptibility to ischemia and macrophage activation in STZ-diabetic rat nerve. Brain Res 2011;1373:172-82  (2010, Dec 3, Electronic)

５．    Nukada H: Ischemia and diabetic neuropathy. In: Handbook of Clinical Neurology: Diabetes and the Nervous System. Malik R, Zochodne D (eds), Elsevier

６．    額田　均、馬場正之、小笠原早織、Denise McMorran、八木橋操六：高血圧自然発症ラットにおける末梢神経障害、末梢神経 2011;22:153-5

７．    額田　均：糖尿病性神経障害の成因－血管性因子、月刊糖尿病　特集「糖尿病と神経障害」 2011;3(3):33-40

８．    額田　均：高血圧の糖尿病性神経障害へのインパクト、糖尿病合併症　

９．    額田　均：糖尿病神経障害の成因－血流障害、糖尿病臨床のすべて

１０．額田　均：糖尿病神経障害の成因－血流障害、糖尿病臨床のすべて:糖尿病性神経障害、基礎から臨床のすべて。荒木栄一、中村二郎（編）、中山書店、2013, pp99-101

 １１．Yamamoto K, Amako M, Yamamoto Y, Tsuchihara T, Nukada H, Yoshihara Y, Arino H, Fujita M, Uenoyama M, Tachuibana S, Nemoto K. Therapeutic effect of exendin-4, a long-acting analogue of glucagon-like peptide-1 receptor agonist, on nerve regeneration after the crush nerve injury. Bio Med Research International, 2013, Article ID 315848, hyyp://dx/doi.org/10.1155/2013/315848

１２．松本　光、伊藤香奈、内田菜穂子、高木亜由美、高橋美千代、金子健彦、額田　均、古橋紀久、橋詰直孝。高齢者における自立度別病態像と栄養状態の研究。New Diet Therapy, 2013;29:3-19

 １３．Nukada H: Cold injury to peripheral nerve. Low Temp Med 2013;39:70-72

 １４．Nukada H: Ischemia and diabetic neuropathy. In: Handbook of Clinical Neurology: Diabetes and the Nervous System. Malik R, Zochodne D (eds),vol. 126, Elsevier, Edinburgh, 2014, pp 469-488

 １５．Nukada H, Baba M, Ogasawara S, McMorran D, Mizukami H, Yagihashi S: Neuropathy in spontaneously hypertensive rat: an electrophysiological and histological study. Muscle Nerve 2016;54:756-62, DOI: 10.1002/mus.25098

１６．Yagihashi S. Advances in pathology of diabetes from pancreatic islets to neuropathy a tribute to Paul Langerhans. Pathol Int. 2015:65(4):157-69.

１７．Yagihashi S. Inaba W ,Mizukami H .Dynamic Pathology of islet andocrine cells in  type2diabetes:B-Cell growth, death, regeneration and their clinical implications. JDiabetes Investig.2016: 7(2):155-65.

１８. Yagihashi S.Glucotoxic Mechanisms  and  Related Therpeutic  Approaches.  Int  RevNeurobiol. 2016:  127:121-149. 

１９.  Ochi K. .et al. Shoulder position increases ulnar nerve strain at the elbow of patients with cubitaltunnel syndrome. J Shoulder Elbow Surg.2015:24: 1380-1385. 

２０. Suzuki T .Ochi K.  et al.  Cigarette smoking is associated With cubial tunnel syndrome. Muscle Nerve. 2016. 

２１.  Ochi K. et al. Interfascicular Neurolysis for Incomplete Spontaneous Posterior Interosseous Nerve Palsy With a Surgical Delay of 17 Years. Hand Surg.2015: 20 :302-303.

２２.  Ochi K.  lwase G, Mizuno S. et ai.  High Median Nerve Palsy caused by Pseudoaneurysm after brachial catheterization:Two case reports.  J Med Cases. 2017: 8:  33-35. 

２３.  Octi K. et  al.  Radi Nerve  Palsy. in:  Chapman's Comprensive Orthopaedic Surgery. Fourth Edition.  Ed.  Chapman MW.  James  MA. Jaypee Brothers Medical Publishers. 2017.